HER2
HER2的发现和药物研发是人类肿瘤治疗史上的重要里程碑事件，造福了千千万万乳癌患者，直到目前，赫赛汀仍然是全球销量第一的单抗药物，足见HER2治疗的临床重要性。也带动了一大批HER2药物的研发和上市，从药物属性上讲，目前药物的总体类型分为三大类：（1）单抗类：以曲妥珠单抗、帕妥珠单抗为标志性药物；（2）小分子类：针对于HER2/1/4等靶点的小分子药物，以拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼为主；（3）ADC型药物：靶向与化疗药物的偶联物，以T-DM1为典型。而今年，在HER2方面，又涌现出几个强势新药，对于后线耐药、脑转等难搞的乳癌人群中获得不错的成绩，很可能是未来解决HER2常规药物耐药的希望所在，在此为大家普及一下。
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新药DS-
DS-，一种HER2抗体+伊立替康类化疗药物的偶联药物，属于ADC型药物类型。它出名，是因为研究显示，DS-Z在既往多种HER2药物（包括赫赛汀、帕特捷、T-DM1等）失败后的乳癌仍能产生近60%的超高有效率，是未来极具希望的“HER2保底药物”。下图可以看到DS-在T-DM1耐药的活体模型中仍然能稳控肿瘤，这是目前任何一个HER2靶药无法实现的。下面看一下它的数据。
DS-能成功逆转T-DM1耐药
1.优势数据一：各种HER2靶药耐药后，DS-可强势逆转，有效率高达59.5%。
国际期刊柳叶刀杂志上发表的一项1期临床试验中，包括至少使用一剂DS-的名乳腺癌患者，其中例可评估。这些患者此前平均接受过7种疗法，包括曲妥珠、帕妥珠和T-DM1单抗治疗，并发生转移（MBC），推荐扩展剂量为5.4或6.4mg/kg。这些患者的客观缓解率（ORR）达59.5%，疾病控制率（DCR）为93.7%，中位缓解时间（DoR）为20.7个月，中位数无进展生存期（PFS）达22.1个月，并且尚未达到中位总生存期（OS）。
最常见的不良事件(AEs)(≥30％，任何等级）包括恶心，食欲下降，呕吐，脱发，疲劳，贫血，腹泻和便秘。50％的患者发生AE≥3，而19％的患者出现严重AE，包括两个先前报告的5级治疗相关性肺炎病例。
I期研究的事后亚组分析还发现：（1）在既往还接受过HER2靶向单抗Perjeta的患者中，DS-治疗的ORR为62.5%、DCR为93.8%、中位PFS为16.4个月；（2）在激素受体（HR）阳性患者中的ORR为59.5%、DCR为92.4%；在HR阴性患者中的ORR为61.3%、DCR为96.8%。该项I期研究的详细结果已发表于医学期刊《柳叶刀肿瘤学》。
2.优势数据二：DS-治疗HER2低表达人群也有效果，ORR达44.2%，扩大乳腺癌患者适用范围。
而DS-的另一技能也非常神奇，在HER2表达水平低的乳腺癌患者中，DS-也表现出了可喜的疗效。去年底公布的一项I期临床研究数据显示，在先前已接受过多种抗癌疗法（中位数：7.5种）的HER2低表达转移性乳腺癌患者（IHC2+/ISH-或IHC1+）中，DS-治疗的ORR达到了44.2%、DCR为79.1%、DOR为9.4个月、中位PFS为7.6个月。亚组分析显示，在HER2低表达且HR阳性患者中，ORR为47.4%、DCR为81.6%、DOR为11.0个月、中位PFS为7.9个月。因此，阿斯利康和第一三共认为，这款ADC可能成为传统定义上的HR阳性，HER2阴性，以及三阴性乳腺癌（TNBC）患者的治疗选择。不局限在HER2阳性人群中。
基于如此优秀的临床数据，DS-已经获得FDA的优先审批，有希望明年第一季度上市。期待该药为HER2耐药患者和HER2低表达人群带来的格局改变。
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小分子新药tucatinib
Tucatinib是CascadianTherapeutics公司研发的一种在研、口服、生物可利用的有效酪氨酸激酶抑制剂，对HER2具有高选择性。除此，对HER3也有一定的抑制作用。
1.优势数据一：Tucatinib治疗脑转移乳腺癌获FDA孤儿药认定
在一项临床试验中发现tucatinib（ONT--）联合T-DM1对于HER2阳性的经治患者表现了亮眼的颅内抗癌活性。该1b期试验纳入了既往对曲妥珠单抗及紫杉醇治疗耐药的晚期HER2阳性乳腺癌患者，共有50例患者使用tucatinibmg，一天两次+T-DM13.6mg/kg，3周一次。亚组分析发现，脑转移患者的ORR（客观有效率）为47%（n=16/34），中位PFS为8.2个月。该试验的耐受性良好，最常发生的不良反应（AEs）主要是1级。
2.优势数据二：与赫赛汀+卡培他滨的三联疗法在后线治疗中有效率61%，脑转移有效率42%。
年，在柳叶刀杂志上发表了一项1b期研究ONT--的结果。该研究是在晚期HER2+转移性乳腺癌患者中，使用tucatinib联合标准药物，也即曲妥珠单抗（Herceptin，赫赛汀）和卡培他滨（Xeloda）进行治疗。
ONT--试验纳入了60例HER2+转移性乳腺癌患者，这些患者之前接受HER2靶向药物治疗的中位次数为3。使用mgBID（n=27）的三联组合治疗结果显示：有效率为61%，PFS为7.8个月，脑转移患者（n=11）的中位PFS为6.7个月，在可测量的脑转移患者中，ORR为42％（n=5/12）。
tucatinib联合方案在HER2后线特别是脑转移患者表现出的实力，还是非常亮眼的。值得期待。
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生物活性优化的Margetuximab
Margetuximab具有与曲妥珠单抗（赫赛汀）相似的HER2结合和抗增殖作用，同时其优化的Fc结构域能够增强免疫系统的参与。M优化的Fc结构域增加了对激活型Fc受体（FcR）CD16A的亲和力，并降低了对抑制型FcRCD32B的亲和力。低亲和力CD16A-F等位基因（约85%人群）已知与曲妥珠单抗和其他抗体疗法降低的临床治疗反应相关。I期试验中，M表现出可接受的安全性，抗肿瘤活性。
其临床研究SOPHIA是一项头对头、随机、开放标签研究，在例HER2阳性转移性乳腺癌患者中开展，评估margetuximab+化疗vs曲妥珠单抗+化疗的疗效和安全性。这些患者之前均已接受过Herceptin和Perjeta治疗，大约90%的患者还接受过Kadcyla治疗。约85%患者携带CD16A（FcγRIIIa）F等位基因，这与曲妥珠单抗和其他抗体疗法的临床反应降低相关。
受试患者以1:1随机接受每3周1次静脉输注15mg/kg剂量margetuximab（n=）或每3周1次静脉输注6mg/kg（或8mg/kg的负荷剂量）曲妥珠单抗（n=），同时接受4种化疗药物（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、长春瑞滨）中的1种药物治疗，用药剂量按标准剂量。主要研究终点为中位无进展生存期PFS和中位总生存期OS，次要研究终点总缓解率（ORR）。
margetuximab+化疗组VS赫赛汀+化疗组，中位OS仅延长了1.7个月。但在携带CD16AF等位基因的亚组中（MacroGenics估计约占所有患者的85％），margetuximab+化疗组OS延长了6.8个月。虽然PFS不足1个月（5.8vs4.9个月）
主要研究终点PFS：margetuximab+化疗组VS赫赛汀+化疗组，中位PFS：5.8个月vs4.9个月；p=0.。与曲妥珠单抗组相比，margetuximab组患者疾病进展或死亡风险降低24%。
次要研究终点ORR，margetuximab组为22%（95%CI:17.3-27.7%），曲妥珠单抗组为16%（95%CI:11.8-21.0%）。
在PFS分析时，基于个事件的总生存期（OS）数据尚未成熟，与曲妥珠单抗组相比，margetuximab组中位OS延长1.7个月。在携带CD16AF等位基因的探索性亚组中，与曲妥珠单抗组相比，margetuximab组中位OS延长了6.8个月。MacroGenics预计将在今年下半年基于个事件开展第二次预先指定的中期OS分析。最终的OS分析计划在个事件发生后进行，预计将在年完成。
不良反应：接受研究治疗的例患者的安全性相似。例（52％）和39例（15％）发生≥3级AE，MvsT分别有例（48％）和46例（17％）发生严重AE。
margetuximab在后线治疗也表现出一定的优势，作为一个HER2单抗类药物，通过对抗体结合段的优化，达到单药抗癌属性的提升，还是十分不容易的。
来源：病理柳叶刀
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