MCL治疗新进展
季冬梅教授“淋”听季教授说套细胞淋巴瘤流行病学及疾病特征
MCL是常见的B细胞淋巴瘤，多见于男性，男女比为2~4：1，中位发病年龄60~70岁，以老年患者为主，多数患者诊断时即处于病变进展阶段，常表现为全身淋巴结肿大，结外侵犯多见，常累及消化道和肝脏。10~15%的MCL细胞形态呈“母细胞样变”，临床侵袭性高，预后差。t(11;14)是MCL特征性的细胞遗传学异常，是MCL诊断中最重要的分子标记。根据我国流行病学数据，MCL占所有淋巴瘤病例的3.07%，NHL中B细胞淋巴瘤的5%，即每年新发约例。MCL标准治疗方案下持续缓解时间短，中位OS仅4~5年，在所有NHL中预后较差。
MCL的病理分型分为经典型、白血病样非淋巴结性MCL和原位MCL，其中经典型MCL呈侵袭性过程，占临床患者的90%以上；白血病样非淋巴结性MCL呈惰性起病。MCL具有高度异质性，临床常用预后积分系统为MIPI-c，即MIPI评分系统结合Ki-67指数，将MCL患者进一步分为不同预后的四组，这一联合评分系统更适合利妥昔单抗时代，在年龄≥65岁、＜65岁及是否接受大剂量阿糖胞苷治疗的患者中均有良好的区分度，能够更好地预测患者预后。
MCL一线治疗策略与现状
目前国内外指南仍以年龄及身体状况为制定方案的主要依据，一线MCL治疗仍以免疫化疗为基础。年轻、身体状况较好的患者可选择以大剂量阿糖胞苷为基础的化疗方案，联合利妥昔单抗，在达到PR以上疗效后可进行ASCT及利妥昔单抗维持治疗。老年、不能耐受强化疗的患者可选择R-CHOP、BR或VR-CAP等常规免疫化疗方案，再行利妥昔单抗维持。无法耐受免疫化疗的患者可直接选择BTKi等靶向治疗作为一线治疗。对于首次复发的MCL患者，指南优先推荐使用BTKi，也可选择既往未使用过的免疫化疗方案，年轻患者还可以考虑Allo-SCT挽救治疗。对于多次复发的患者，指南首先推荐患者入组临床试验，选择其他免疫化疗、BTKi等其他靶向治疗联合治疗，或CAR-T细胞治疗。
年轻初治MCL治疗目标为提高CR，尽可能延长患者生存，争取治愈；同时最大程度减少疾病相关和治疗相关的副作用。目前治疗重点在于增加治疗强度，考虑进行ASCT及维持治疗延长缓解时间，减少复发；未来探索的方向为联合使用靶向药物与强化化疗以增加缓解深度。年轻（≤65岁）、适合ASCT的MCL一线治疗多采用高强度的化疗方案，R-HyperCVAD/R-MA总体生存较好，但近期治疗强度较大，显著的短期和长期血液学毒性、较低的干细胞动员成功率会影响ASCT。含阿糖胞苷的R-CHOP/R-DHAP序贯ASCT缓解率高，但增加了毒性及第二肿瘤发生率。北欧MCL12方案15年随访结果显示大剂量CHOP和阿糖胞苷各三周期联合利妥昔单抗及自体移植的方案缓解率和ASCT率均较高，长期生存率高，但复发率也较高。其中位OS为12.7年，中位PFS8.5年，半数患者在12年后进展或复发，共发生20例第二肿瘤，可能与患者生存时间延长及阿糖胞苷的不良反应有关。
老年患者的治疗目标也为提高CR，尽可能延长患者生存，争取治愈；同时最大程度减少疾病相关和治疗相关的副作用。目前治疗重点在于降低化疗强度及毒性，考虑维持治疗延长缓解持续时间；未来探索方向为加用靶向药物提高CR率，延长患者生存；基于靶向药物的无化疗方案替代常规化疗以及靶向药物作为维持治疗延长缓解持续时间。LYM-研究显示VR-CAP较R-CHOP能够显著延长OS，此外BR方案较R-CHOP方案显著延长PFS，OS无统计学差异，总体耐受性较好。
然而，目前MCL一线治疗仍有诸多问题，例如强化治疗方案通常包括大剂量化疗（±干细胞移植），毒性较大，部分患者无法耐受；老年患者无法耐受化疗，治疗中断率高；以及惰性MCL是否需要早期干预等问题。因此，MCL治疗需要探索“高效低毒”的新药物及治疗新模式。
BTK抑制剂在MCL一线治疗探索
BTK抑制剂在复发难治MCL患者治疗中取得了重大突破，获得同一代靶向药物中最优的疗效和安全性。年轻初治MCL患者可在现有标准免疫化疗基础上加用BTKi，以探究是否可以减少化疗周期，增加CR率，带来生存获益；一线老年或惰性MCL可尝试IR无化疗方案，减少化疗相关毒性。
Window-1研究采用无化疗策略联合强化疗方案，探索伊布替尼联合利妥昔单抗（IR）和短程（4个周期）的R-HCVAD/MTX-Ara-C巩固治疗初治的年轻套细胞淋巴瘤患者的有效性和安全性。中位随访3年，IR诱导中位6个疗程后ORR可达接近%，强化疗后ORR还可进一步提升，Ki-67%和MIPI分层不同的患者缓解率均无差异；MRD阴性最佳缓解率达74%。中位随访30个月，5年PFS66%，其中高危患者进展风险更高。中位PFS和OS均未达到，无化疗阶段严重不良反应发生率较低，患者耐受性良好。
IR联合方案一线治疗老年MCL患者的II期研究纳入Ki-67＜50%的患者，其中IR联合方案ORR达90%，CR62%，MRD-87%，中位随访36.2个月，中位PFS和中位OS均未达到，3年PFS88%，3年OS88%。亚组分析显示，Ki-67低水平患者3年PFS高于Ki-67高水平患者，差异无统计学意义，而Ki-67低水平患者3年OS显著高于Ki-67高水平患者。最常见3~4级AE为房颤，说明IR方案治疗老年MCL患者疗效显著，但毒性应引起重视。
IR一线治疗惰性临床表现MCL患者的II期临床研究GeltamoIMCL-研究入组了48例患者，治疗前中位等待时间7.7个月，中位随访时间23个月，其中35例可评估疗效，12个月ORR为83%，CR77%，MRD持续阴性率67.7%，3年PFS92%，提示BTK抑制剂24个月后停用是可行的。
伊布替尼+利妥昔单抗+苯达莫司汀用于初发老年新诊断MCL患者的三期临床研究Shine研究正在进行中，其结果值得期待。
泽布替尼联合利妥昔单抗用于MCL一线治疗的全球III期临床试验BGB--研究正在入组中，纳入未接受过治疗且无法进行干细胞移植的MCL患者，采用泽布替尼+6周期利妥昔单抗诱导治疗后，泽布替尼单药维持至疾病进展的方案，并与标准治疗方案对照。临床前研究表明泽布替尼能够减少CD20单抗诱导ADCC作用的影响，与利妥昔单抗联合应用的效果优于伊布替尼联合利妥昔单抗，因此该临床试验结果值得期待。
总结
MCL是目前疗效最差的B细胞NHL亚型，当前一线治疗仍以免疫化疗和移植为主。BTKi时代下，针对不同分型MCL可进行不同治疗探索。年轻初治MCL采用BTKi联合方案可有效缩短化疗周期，为年轻初治患者降低强化方案剂量带来希望。一线老年或惰性MCL可采用BTKi联合利妥昔单抗治疗，疗效显著，毒性可控；BTKi联合利妥昔单抗的无化疗方案可能成为Ki-67评分较低的相对惰性MCL患者的治疗新选择。泽布替尼是新一代强效BTK抑制剂，能够减少ADCC效应的影响，更利于联合治疗，针对一线MCL的研究正在开展中。
讨论环节
（王树叶教授哈尔滨医院）
本中心一位73岁初治MCL患者以颈部、腋窝、腹股沟多发淋巴结肿大起病，伴中枢侵犯，由于胸腰椎之间的包块引起截瘫。该患者Ki-67指数50%，p53阴性，体质较差，合并冠心病，该患者采取IR方案能否达到有效缓解？复发难治的MCL是否可以选择IR方案？
（姚志华教授医院）
对于初治高危的患者，能否通过BTK抑制剂维持治疗延长PFS甚至OS？
（季冬梅教授医院）
该初治老年MCL患者可尝试BTK抑制剂，同时可进行局部放疗。现有循证医学证据表明，复发难治患者可选择BTK抑制剂。
本中心目前尚未常规进行BTK抑制剂维持治疗，BTKi维持治疗停药时间尚无定论，目前看MRD阴性的患者可能可以停药。
（周医院）
中枢受侵是MCL的高危因素，预后相对较差。BTKi可以进入中枢，但中枢浓度尚无循证医学证据。该患者出现截瘫，可尝试大剂量MTX+BTKi+利妥昔单抗的方案，同时进行脑脊液二代测序，判断是否为MCL中枢侵犯。使用以上方案2~4个周期后，年老患者可进行放疗或维持治疗。对于复发难治的MCL，年研究表明单药BTKi有效率68%，CR率28%；联合利妥昔单抗ORR80%以上，CR58%，效果较好。尚无循证医学证据证明是否应联合化疗，若患者希望尝试移植可能可以尝试联合化疗。
BTK抑制剂维持治疗尚无足够的循证医学证据，未来可能在MRD决策的基础上对高危患者选用IR方案维持治疗。
大会总结
（周医院）
本次大咖淋距离讨论了MCL的诊疗进展。季冬梅教授介绍了MCL疾病分类、预后分层、治疗策略及BTK抑制剂应用进展，王树叶教授、姚志华教授结合临床经验对特殊病例的治疗、复发难治MCL诱导治疗选择及高危患者的维持治疗等方面进行了深入探讨。感谢线上各位同道的参与，感谢公司为我们提供的学习交流平台，希望大家有所收获。
下期预告
微课堂-大咖“淋”距离第六十三期
专家简介
战榕教授
血液内科教授、主任医师
福建医院血液内科副主任
福建省血液病研究所副所长
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
中国抗癌学会血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组委员
中国医药教育协会血液学专业委员会骨髓瘤学组常委
中国女医师协会血液专业委员会委员
福建省肿瘤化疗质量控制中心委员
国家卫生健康委员会合理用药专家委员会抗菌药物专家组专家
刘爱军教授
首都医科医院
医学博士，主任医师，副教授，硕士生导师
中国医药教育协会止血与血栓分会副主委兼秘书长
中国女医师协会药学专业委员会常委
中国医药教育协会骨髓瘤分会常委
中国女医师协会血液专业委员会委员,靶向专业委员会委员
北京围手术期医学研究会血液专委会副主委
中国人体健康科技促进会生育力保护保存专委会常委
北京市医学会内科学分会青委(第十二届)
-年美国弗吉尼亚联邦大学肿瘤研究所访问学者
主要研究领域：血液肿瘤，特别是浆细胞肿瘤
第一参与人参加多项国自然、北京市自然、首发基金等研究，主持多项省部级局级课题
在JournalofHematologyOncology，Haematologica等杂志发表SCI、核心期刊论文三十多篇，参编专著6部
金正明教授
血液科淋巴瘤亚专科负责人
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国滤泡淋巴瘤工作组委员
江苏省肿瘤防治联盟淋巴瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会常务委员
江苏省血液病质量管理委员会委员
擅长恶性血液病诊治及造血干细胞移植唐古生教授
医院血液内科主任助理，血液病临床实验室主任
医学博士，副主任医师、副教授，硕士生导师
上海理工大学医工交叉硕士生导师
主攻方向：
骨髓增殖性肿瘤及慢粒、慢淋等专病诊断和治疗
良恶性血液病流式免疫分型等综合诊断
中华医学会血液学分会实验诊断学组委员
上海市医学会检验医学专科分会青年委员会副主任委员
上海市医学会血液学专科分会委员
上海市医学会血液学专科分会实验诊断学组委员
上海市医学会检验医学专科分会流式学组副组长兼学术秘书
中国中西医结合学会检验医学专业委员会肿瘤分子诊断专家委员会常务委员
中国中西医结合学会检验医学专业委员会血液系统疾病实验诊断专家委员会委员
《检验医学》编委，《中华检验杂志》青年编委、审稿专家，《中华预防医学杂志》审稿专家
桑玉旗教授
医院血液内科主任主任医师
山东省医师协会血液医师分会常务委员
山东省老年医学会血液专委会常务委员
山东省罕见病防治协会血友病分会常务委员、秘书长
山东卫生医院感染管理专业委员会常务委员
山医院感染管理分会委员
菏泽市医学会血液病分会主任委员
山东第一医科大学、济宁医学院兼职教授
精彩回顾
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿match
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约周三中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约周三中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
荟萃名家，聚焦临床
欢迎
