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除了疗效，安全性也是选择EGFR-TKI时非常重要的考量因素之一。
肺癌是我国是第一大癌种，占所有因癌症死亡事件比例的20%以上。吉非替尼（商品名：易瑞沙）的上市开创了肺癌精准靶向治疗的新时代，之后各种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）如雨后春笋般涌现。截至年4月31日，美国食品药品监督管理局（FDA）共批准了5种EGFR-TKI，分别是吉非替尼（年）、厄洛替尼（年）、阿法替尼（年）、奥希替尼（年）和达可替尼（年）。其中吉非替尼和厄洛替尼属于一代EGFR-TKI，阿法替尼和达可替尼属于二代EGFR-TKI，奥希替尼则属于三代EGFR-TKI。所有这些EGFR-TKI都已经在中国获批上市。此外，年国产的一代EGFR-TKI埃克替尼被国家药品监督管理局（NMPA）[原国家食品药品监督管理总局（CFDA）]批准上市；年4月，国产的三代EGFR-TKI阿美替尼被NMPA有条件获批用于TM阳性的二线治疗（基于一项开放标签单臂II期临床研究）。目前而言，奥希替尼是首个也是唯一一个，一线单药治疗总生存（OS）有显著统计学意义的EGFR-TKI。而在实际临床实践中，除了疗效，安全性也是非常重要的考量因素之一，接下来我们将盘点各EGFR-TKI的主要不良事件。一代EGFR-TKI▍吉非替尼吉非替尼是最早上市的EGFR-TKI，可与表皮生长因子受体酪氨酸激酶区可逆性结合，产生抑制作用并阻断下游信号通路传递。在IPASS[1]研究中，吉非替尼组3级及以上常见不良事件发生率远低于化疗组（分别为28.7%vs61.0%），吉非替尼组的主要不良事件包括皮疹（3.1%）、腹泻（3.8%）等。值得注意的是，吉非替尼组比化疗组更易发生间质性肺炎（ILD），既往的研究提示：吉非替尼治疗NSCLC并发ILD在日本人群中的发病率较高（2.4%-8.3%），而在中国人群中的发病率较低（0.45%）[2]。▍厄洛替尼第一个比较厄洛替尼和化疗用于EGFR突变阳性NSCLC的大型国际Ⅲ期临床研究是OPTIMAL[3]（CTONG-）。化疗组和厄洛替尼组的3级及以上不良事件发生率分别为是65%和17%，厄洛替尼组常见不良事件包括皮疹（2%）、腹泻（1%）、谷丙转氨酶（ALT）升高（4%）、口腔炎（1%）等。厄洛替尼是一代TKI中皮肤不良事件发生率最高的，任何级别皮肤不良事件发生率为73%。▍埃克替尼埃克替尼是国产的一代EGFR-TKI，在与吉非替尼对照的临床研究（ICOGEN）[4]中，埃克替尼组和吉非替尼组3级及以上不良事件发生率分别为7%vs10%，最常见的不良事件包括皮疹（40%）、腹泻（19%）和肝毒性（8%）等。埃克替尼在ICOGEN（对比吉非替尼）和CONVINCE[5]（对比化疗）两个研究中都没报道ILD发生。二代EGFR-TKI▍阿法替尼阿法替尼是首个获批的二代EGFR-TKI，可与表皮生长因子受体酪氨酸激酶区不可逆性结合。在一项国际多中心开放标签的随机对照的ⅡB临床研究（LUX-Lung7）[6]中，阿法替尼组最常见的3级及以上药物相关不良事件是腹泻（13%）、皮疹（9%）和疲劳（6%）。阿法替尼和吉非替尼严重药物相关不良事件发生率分别为11%和4%，阿法替尼最常见的严重药物相关不良事件是腹泻（6%）。▍达可替尼达可替尼和阿法替尼同属二代EGFR-TKI。在一项达可替尼与吉非替尼的Ⅲ期随机对照研究（ARCHER）[7]中，达可替尼组3级及以上不良事件发生率为63%，其中皮疹（14%）和腹泻（8%）最为常见。达可替尼组和吉非替尼组治疗相关的严重不良事件发生率分别为9%和4%。达可替尼组有两例治疗相关的死亡事件发生。三代EGFR-TKI▍奥希替尼奥希替尼与EGFR不可逆结合，不仅可以克服引发一二代EGFR-TKI耐药的EGFRTM突变，同样可用于治疗EGFR敏感突变（19Del和21LR）的晚期NSCLC患者。AURA[8-10]系列临床研究中，奥希替尼最常见的不良事件包括皮疹、腹泻、皮肤干燥和甲沟炎等。此外相比其他一二代EGFR-TKI，奥希替尼3级及以上不良事件发生率较低（32%vs41%）。一项奥希替尼AURAex和AURA2[9]的日本人群的合并分析显示，ILD的发病率约为6.2%，提示日本人群的ILD发病率拉高整体人群的ILD发病率。而在FLAURA[11]和AURA的系列研究中，共纳入名中国患者，其ILD的发生率为1.4%，因为ILD导致死亡的比例为0%。▍阿美替尼阿美替尼是年获批的国产三代EGFR-TKI，主要基于一项开放标签单臂Ⅱ期临床研究，其安全性谱还有待大型Ⅲ期临床研究公布后才能更清晰。从目前已公布的Ⅱ期临床研究[12]数据来看，其不良事件和已上市多年的另一个三代TKI奥希替尼有一定区别。阿美替尼主要副反应包括皮疹、腹泻、血肌酸磷酸激酶（CK）升高和肝毒性等，3级及以上不良事件发生率为31.6%。发生率较高的3级及以上不良事件主要包括CK升高、转氨酶升高等，其中CK升高在其他EGFR-TKI中还是非常罕见的，但在这个产品中发生的比例较高，达到了19.6%，其中3级及以上不良事件发生率为6.9%。值得注意的是，阿美替尼因药物相关不良事件导致死亡有6例（2.5%），其中一例死亡原因是肺栓塞和心肌梗死（MI）。目前，我们对EGFR-TKI导致CK升高的原因尚不清楚，但鉴于CK升高与肌肉损伤、心肌损伤或坏死等有一定的联系，为了尽量避免严重的不可逆后果发生，我们还是要谨慎对待CK升高。表1不同EGFR-TKI的相关临床研究中DILI的发生率DILI：药物性肝损伤表2不同EGFR-TKI的相关临床研究中ILD的发生率和死亡率*间质性肺疾病；**间质性肺炎；ILD：间质性肺疾病总结一二代EGFR-TKI主要不良反应包括皮疹、腹泻和肝毒性等，会影响患者的生活质量和依从性。二代EGFR-TKI和EGFR的亲和力更强，可以更好阻断信号转导，但也因此导致不良事件发生率更高。以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI与EGFR不可逆结合，而和野生型EGFR的结合能力却很低，因此其不良事件发生率相对较低，是目前所有EGFR-TKI中3级以上不良事件发生率最低的EGFR-TKI。国产三代EGFR-TKI阿美替尼因为目前只公布了Ⅱ期临床数据，其安全性有待Ⅲ期和Ⅳ期更大样本量的临床研究证实，但从目前已公布的数据来看，CK增加和肝毒性值得