肝细胞癌（HCC）具有起病隐匿、进展快、易复发和预后差的特点。近年来，通过多学科协作模式的探索，肝癌的转化降期治疗有望使不可手术切除的中晚期患者获得手术治疗。本期将分享一例不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的诊疗经过，患者经TACE+免疫+靶向治疗后，病灶缩小，成功转化为可手术切除的病例。
（病例点评专家：周旭教授；病例分享专家：马超群医生）
点评专家
教授周旭主任医师医学博士博士生导师
医院肝胆外科
国际肝胆胰协会中国分会胆道结石外科专家委员会委员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会（MITPC）微创诊治学组委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会（CSNO）外科营养学组委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会委员
山东省抗癌协会胰腺肿瘤分会副主任委员
山东省医学会神经内分泌肿瘤多学科联合委员会副主任委员
山东省老年医学学会肝胆外科专业委员会副主任委员
医院协会胆道外科学分会常务委员
山东省抗癌协会癌症康复分会常务委员
医院协会胰腺疾病专业委员会委员
山东省医师协会外科青年医师分会委员
山东省医学会外科学分会胰腺学组委员
山东省医师协会无疤痕外科委员（NOTES）会委员
《中华消化外科杂志》特约审稿专家
《临床普外科电子杂志》编委执行主编
病例分享医生马超群主治医师
医院肝胆外科
华中科技大学同医院博士后
基本情况一般资料：患者中年男性，50岁，于年12月就诊。
主诉：上腹胀闷不适5天。
既往史、个人史及家族史：乙肝病史30余年，乙肝家族史。
ECOGPS评分：0分。
血生化：谷丙转氨酶（ALT）50U/L，谷草转氨酶（AST）U/L（↑），谷氨酰转肽酶（GGT）U/L（↑），白蛋白(TP)39.6g/L（↓），前白蛋白(PA).28mg/L（↓）。
肿瘤标记物（年12月7日）：甲胎蛋白.4ng/ml（↑），异常凝血酶原-IImAU/ml（↑）。
上腹部平扫+强化CT（年12月7日）：肝右叶肝癌（截面约13.9×11.5cm）并门静脉右前支、肝右静脉及下腔静脉癌栓；肝硬化、脾大并侧枝血管形成。如图1所示。
图1治疗基线上腹部平扫+强化CT
临床诊断1.原发性肝癌（CNLCⅢb期，Child-Pugh分级A级）；2.慢性乙型病毒性肝炎
诊疗经过及疗效评价第一阶段治疗：TACE+系统治疗
治疗方案：患者为晚期肝癌无法行手术治疗。经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于患者制定了经导管动脉化疗栓塞术（TACE）+靶向+免疫的联合治疗方案。患者先后于年12月10日、年1月18日各接受1次TACE治疗，第一次用药为碘化油20ml+表阿霉素20mg+微球1支，第二次用药为碘化油20ml+表阿霉素20mg，如图2及图3所示；同时于年12月13日开始接受替雷利珠单抗mgq3w+仑伐替尼8mgqd治疗，共4周期。
图2：第一次TACE
图3：第二次TACE
影像学及疗效评价：患者先后于3周期（年3月1日）及4周期（年4月8日）治疗后复查腹部CT，见肝脏病灶较前缩小，疗效评估为PR。如图4及图5所示。治疗期间多次复查AFP，逐渐从.4ng/ml降至84ng/ml，如图6所示；PIVKA-II逐渐从≥mAU/ml降至.84mAU/ml，如图7所示。
图4：联合治疗3周期后腹部CT
图5：联合治疗4周期后腹部CT
图6：AFP动态变化
图7：PIVKA-II动态变化
肝功能评价（年4月8日）：ICG15滞留率为8.1%（正常值≤10%），IGG肝脏代谢清除曲线如图8所示。
图8：治疗后肝功能ICG15滞留率监测
肝比测量：预留肝脏.5ml，标准肝体积.3ml，残肝比45.1%，如图9所示。
图9：治疗后残肝比测量
安全性评价：患者治疗期间安全性与耐受性良好，未出现治疗相关不良反应。
病例总结肝细胞肝癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）占原发性肝癌的75%-85%，在全球最常见的癌症中居第六位，癌症相关性死亡中居第四位。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）年发布的最新全球癌症负担数据，年我国肝癌新发病例（41万）和死亡病例数（39万）分别位居我国恶性肿瘤的第5位和第2位。乙型肝炎病毒、酒精、丙型肝炎病毒导致的肝硬化是HCC发生的主要危险因素。目前HCC的治疗方式主要有手术、肝移植、局部消融治疗、TACE、分子靶向治疗和全身系统化疗等，并逐步形成以手术为主的综合治疗模式。然而，大多数HCC患者确诊时已是晚期，丧失了手术根治的机会，只能接受姑息治疗，对于晚期HCC患者来说疗效并不理想。
多种因素不同程度地导致HCC的免疫微环境处于失调状态。免疫检查点是抑制免疫系统激活的重要节点，在肿瘤组织中免疫检查点受体通常表达上调，从而帮助肿瘤细胞逃避宿主的免疫监测。免疫检查点抑制剂（ICIs）是近年发展最迅速的免疫治疗策略之一。ICI可以阻断肿瘤诱导的免疫抑制状态，从而增强抗肿瘤免疫反应。
在目前临床可用的免疫检查点抑制剂PD-1单抗中，由百济神州自主研发的替雷利珠单抗结构独特，在疗效和安全性方面更具优势。首先，替雷利珠单抗的Fab段与PD-1/PD-L1的结合面重叠更高，抗肿瘤效应更强；其次，替雷利珠单抗的Fc段经过改造，去除了与FcγR的结合，消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），能够始终保持T细胞杀伤作用，显著增强了抗肿瘤活性。在一项关于替雷利珠单抗的治疗经治晚期HCC国际多中心研究（RATIONALE研究）中，替雷利珠单抗单药二线治疗晚期肝癌患者客观缓解率（ORR）达18.8%，缓解持续时间（DOR）可达15.7个月，且≥3级不良反应发生率低。另一项关于替雷利珠单抗治疗的中国晚期HCC国内多中心研究（RATIONALE研究）中，显示了替雷利珠单抗对多种晚期实体瘤具有良好的抗肿瘤活性，其中治疗中国晚期HCC患者ORR达17%，中位PFS达4个月。
本例患者为中年男性，乙肝病史30余年，结合病史及辅助检查结果，诊断为原发性肝癌，CNLC分期为Ⅲb期，无法行手术切除治疗。考虑经治疗后能否使患者肿瘤负荷下降，甚至分期下降，使不可切除变为可获得根治性手术机会。经患者充分知情同意并签署知情同意书后，予以TACE+靶向+免疫联合治疗方案，治疗期间复查AFP、PIVKA-Ⅱ明显下降且稳定在低值。3疗程及4疗程系统治疗后影像学评价疗效均为PR，且治疗期间患者未出现明显治疗相关不良反应。经2次TACE及4疗程的系统治疗后，患者评估已可行手术切除治疗。
回顾该病例我们可以体会到，目前晚期不可切除肝癌治疗方案众多，联合治疗方案能否取得“1+1＞2”或“1+1+1＞3”效果值得进一步深入研究。目前仍有多项关于替雷利珠单抗治疗HCC的研究正在进行，能为患者带来长期生存获益，甚至治愈的方案是我们不断追求的方向。
病例思考本例患者初诊时即处于肝癌晚期，无法进行根治性手术治疗，经综合评估后予以TACE+免疫+靶向治疗后，患者成功转化为可接受手术治疗的病例。本例患者的治疗经过让我们看到了联合治疗“1+1+1＞3”的巨大潜力，为未来晚期HCC患者的治疗提供了新的思路。免疫治疗作为近年来不断发展的治疗新秀，希望未来在HCC领域，替雷利珠单抗能够获得更令人振奋的疗效，让我国更多的HCC患者从中获益！
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