年2月10日,《自然》杂志(NatureReviewsDrugDiscovery)发表一篇评论《Therapeuticoptionsforthenovelcoronavirus(-nCoV)》,收录了系列处于临床试验阶段和临床前研发阶段的抗击新冠病毒的候选药物,其中包括由歌礼研发、已开展临床试验的ASC09/利托那韦复方口服片剂(ASC09F)和利托那韦口服片剂。
《柳叶刀》杂志(Lancet)年1月24日在线发表的一篇论文披露:距年12月1日首位新冠肺炎患者发病迄今已经超过70天。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》已经发布共五版,科研机构和制药企业正在积极探索、验证抗击新冠病毒药物及治疗方案。根据以往对SARS以及MERS两种冠状病毒肺炎的治疗经验,《自然》杂志这篇评论的作者ErikDeClercq盘点了目前已经批准上市及正在开展临床研究用于治疗HIV、HBV、HCV以及流感的抗病毒药物在治疗新冠肺炎中的前景。其中,歌礼系列抗击病毒药物-ASC09F(艾滋病蛋白酶复方抑制剂,临床试验阶段),利托那韦(艾滋病蛋白酶抑制剂,已申报上市),聚乙二醇干扰素α-2a(抗乙肝药物,已上市)被文章收录。
作用机制解读
文章指出,同SARS以及MERS类似,-nCoV也是一种单链RNA正链包膜β冠状病毒,它的基因组编码:非结构蛋白、结构蛋白和辅助蛋白。非结构蛋白包括3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶(3-chymotrypsin-likeprotease)、木瓜蛋白酶样蛋白酶(papain-likeprotease)、解旋酶(helicase)、和RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)。结构蛋白包括刺突糖蛋白(spikeglycoprotein)。
对-nCoV基因组序列的最初分析表明,上述4种新冠病毒酶的催化位点具有高度保守性,与SARS和MERS中的酶具有高水平的序列相似性。而且,对蛋白结构的分析显示新冠病毒、SARS和MERS病毒酶的药物结合“口袋”可能具有保守性。因此作者认为,考虑将现有应用于MERS、SARS、HIV、HCV及HBV的治疗药物用于治疗-nCoV是合理的。
注:以上图片均来自文章原文
候选药物盘点
作者盘点了有潜力用于新冠病毒治疗的候选药物,并将其分为靶向病毒药物及靶向宿主药物。其中靶向病毒药物又分为靶向病毒复制关键酶RdRp的核苷类抑制剂和蛋白酶抑制剂。
靶向病毒药物
文章收录的歌礼ASC09F和利托那韦两款药物都属于抗HIV-1蛋白酶抑制剂,其中ASC09在既往国外已完成的IIa期临床试验中,显示出对艾滋病患者有良好的抗病毒活性及安全性。经14天治疗,患者血样本病毒载量下降高达62倍。研究显示HIV病毒需有7个基因突变时才有可能对ASC09产生耐药性,表明ASC09与其它已批准上市的HIV蛋白酶抑制剂相比具有较高的耐药基因屏障。上述两款药物均为口服制剂,不需冷藏,在抗疫期间,相比静脉注射的给药方式具有明显优势。
ASC09F和利托那韦获得了中国相关机构和一线临床专家的