在人体的内分泌系统中，性激素是影响人体生长发育、维持性功能等重要作用的一类激素。性激素的分泌受下丘脑-垂体-性腺轴系统性的调控。而GnRH（促性腺激素释放激素）作为下丘脑-垂体-性腺轴的重要信息分子，是此轴信号传递的第一步。
GnRH是由下丘脑弓状核神经细胞分泌的一种十肽激素。通过垂体门脉系统以脉冲的形式分泌[1]。GnRH与垂体促性腺激素细胞膜表面的GnRH受体（GnRHR），结合形成配体-受体复合物进入细胞。垂体受到复合物刺激，周期性分泌促性腺激素LH（促黄体生成激素）、FSH（促卵泡成熟激素）。LH、FSH作用于性腺，促进性腺分泌性激素，进而对乳腺、肾上腺皮质、甲状腺和骨骼生长等发挥作用[1]。
图1GnRH的分泌及生理作用
由于性激素的广泛作用，导致多种疾病的发生发展都依赖于性激素。其中包括子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤、乳腺癌、前列腺癌、中枢性性早熟。
随着对疾病机制的研究深入，GnRHa（促性腺激素释放激素激动剂）类药物逐渐成为了治疗性激素依赖性疾病的重要药物。
GnRHa是GnRH的类似物同时也是GnRH受体的激动剂。以「亮丙瑞林」为例，主要通过替换GnRH的第六位、第十位氨基酸，延长了半衰期，增加了与细胞膜表面的G蛋白偶联受体GnRHR的亲和性[2]。
GnRHa和GnRH竞争性的与GnRHR结合，而GnRHa与受体结合的亲和力比天然GnRH强80-倍[3]。
GnRHa使用初期会因「点火效应」，使促性腺激素短暂性的分泌增加。点火效应即：GnRHa初始时期可刺激垂体促性腺细胞，增加促性腺激素的分泌，约持续1-3周[4]。
GnRHa与细胞膜表面GnRHR结合形成配体-受体复合物后，在液晶态的细胞膜上微聚集并移向细胞内，从而激活一系列信号通路[5]。
图2GnRHa与GnRHR结合形成复合物的模式图
其中包括启动细胞核DNA转录形成mRNA。然后mRNA在核糖体经过翻译，最终合成LH、FSH，分泌到细胞外。
当复合物解体后，其受体部分重新回到细胞膜表面，而余下的小泡在细胞内一部分进入溶酶体被破坏。
由于GnRHa与受体的亲和性远高于GnRH，且不易被降解，导致形成的复合物不易解构，即丧失了受体回到细胞膜表面的自循环，造成受体位点显著减少，发生受体降调节作用。当细胞表面的受体减少时，则发生垂体脱敏，导致LH、FSH分泌减少，从而使性腺激素的分泌减少，最终造成暂时性体内低性激素状态及药物去势。
根据此原理，GnRHa则广泛用于治疗多种性激素依赖的疾病，如女性子宫内膜异位症、子宫肌瘤、乳腺癌，男性前列腺癌及儿童中枢性性早熟。
GnRHa作用是具有可逆性的。在GnRHa停药后，下丘脑-垂体-性腺轴的功能即恢复。
GnRHa类药物目前在临床中已经用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、乳腺癌，前列腺癌及儿童中枢性性早熟等做种疾病[6]。多年的临床应用也已经证实了GnRHa的疗效和安全性。
参考文献
1.周应芳等。促性腺激素释放激素类似物在妇科疾病中的应用。实用妇科内分泌杂志年8月第2卷第8期。
2.Maggi,R.,etal.GnRHandGnRHreceptorsinthepathophysiologyofthehumanfemalereproductivesystem.HumReprodUpdate,.22(3).
3.Chabbert-Buffet,N.F.OlivennesandP.Bouchard,GnRHantagonists.ClinObstetGynecol,.46(2):p.-64.
4.Blumenfeld,Z.Howtopreservefertilityinyoungwomenexposedtochemotherapy?TheroleofGnRHagonistcotreatmentinadditiontocryopreservationofembrya,
5.McArdle,C.A.etal.Signalling,cyclinganddesensitisationofgonadotrophin-releasinghormonereceptors.JEndocrinol,.(1):p.1-11.
6.张晴晴,促性腺激素释放激素激动剂在女性患者中的临床应用进展.医学综述,.19(15):第-页.
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